Généralement, Henry Cowell est seulement connu comme étant le co-inventeur, avec le Russe Léon Theremin, d'un instrument original, le Rhythmicon. Il fut aussi connu pour être un défenseur du cluster au piano, dès la fin des années 1910. Mais il fut aussi, pendant près de cinquante ans, le défenseur le plus acharné de la musique d'avant-garde aux Etats-Unis, en particulier par l'organisation de concerts et la publication de partitions.

Dès ses débuts, sous la tutelle de Charles Seeger, il s'affirme comme un compositeur original. Un livre, rédigé en 1919 mais publié en 1930, résume les discussions entre les deux musiciens : New Musical Resources, qui aura une influence décisive sur nombre de compositeurs, comme Conlon Nancarrow. Le Rhythmicon, instrument électrique original, reprend quelques uns des principes élaborés dans le livre.

Cherchant sans cesse à explorer de nouveaux domaines sonores, Cowell généralise l'emploi du cluster dans des œuvres d'inspiration plus ou moins mystique comme The Banshee ou The Birth of Manaunaun, pour piano, mais aussi dans des œuvres pour orchestre. Il est l'auteur d'une œuvre volumineuse qu'il ne cessera d'accroître avec constance (vingt symphonies, un concerto pour piano, d'innombrables pages de circonstances, autant de pièces pour piano, des quatuors, etc.).

Fasciné, dès le début, par la musique de Charles Ives, qu'il fera jouer aussi souvent qu'il le pourra tout au long de sa vie, il a su, avec la complicité active de Seeger et le mécénat d'une riche new-yorkaise, Blanche Walton, rassembler autour de son activité éditoriale et institutionnelle une foule de compositeurs importants dans l'histoire de la musique américaine, comme Dane Rudhyar, Ruth Crawford (qui épouse Seeger en 1931), Carl Ruggles, Carlos Chávez, John Cage, Gerald Strang, Wallingford Riegger, Carlos Salzedo et bien d'autres.